陈功医生的科普号

对于放化疗后完全消失的情况到底还要不要手术，现在还有些争议，但目前主流的观点是需要手术的。 第一，单纯放化疗完全医好的直肠癌毕竟少见。 第二，没有手术切除下来接受详细病理化验，如何精确判断肿瘤是完全消失？术前的检查，及时肠镜活检，也是局部取材，不能代表全局，有的肿瘤细胞在肠壁肌层里，活检根本拿不到。 第三，采用术前放化疗的患者，往往是肿瘤比较严重，至少是认为局部晚期的，很有可能已经伴有直肠周围甚至肠系膜血管旁淋巴结转移，相当多的淋巴结转移是很小的，现在的检查手段根本无法检测出来，而且盆腔放化疗对淋巴结，尤其是系膜血管旁淋巴结的作用有限。 所以，目前还是应该手术。当然，对一些年纪很大，估计手术耐受性不好的老人，而且保肛愿望极其强烈的，才来考虑非手术的治疗。中山大学附属肿瘤医院肿瘤外科陈功

患者：是奥沙利铂加氟尿嘧啶，亚叶酸钙化疗，出现恶心、呕吐，如何防止？中山大学附属肿瘤医院肿瘤外科陈功：一般来说，用奥沙利铂/氟尿嘧啶/亚叶酸钙来化疗，出现恶心、呕吐是很常见的，我们一般的处理措施如下：首先应该预防，即化疗前15－30分钟给予地塞米松、苯海拉明和强效止呕药（如昂丹司琼、托烷司琼等）；其次，应该再开些止呕药给患者备用：常用的有胃复安（甲氧氯普胺）和昂丹司琼口服缓释片，如果患者只是觉得恶心、左闷，但没有呕吐，那可以口服胃复安，每次10mg，每日3次；如果出现呕吐，那就口服昂丹司琼缓释片，每次1片，每日1－2次；上述处理一般可以应付大多数的反应。如果患者反应比较剧烈，那么应该在化疗结束后继续给予静脉使用的强效止呕药（如昂丹司琼、托烷司琼等），连续3－5天，可以明显减轻反应。如果上述处理还不能控制反应，那就应该将化疗药物减量，甚至暂停化疗。

中山大学附属肿瘤医院肿瘤外科陈功：你是在我院手术的吧？现在您还不清楚术后随诊的原则，看来我们解释工作没做到位，在此给您道歉。手术切干净的患者，如果需要辅助化疗的，在术后的6个月之内进行，因此会在按时化疗时接受医生的复查，等化疗结束后的复查时间表大概如下：头三年每三个月一次，检查内容包括体检、抽血CEA、肝B超、胸片（每6个月），每年一次胸腹部盆腔CT；3-5年间每6个月复查一次，五年后每年一次，内容同上。复查的肠镜检查主要看是否有息肉，有的话每年复查，没有息肉的话，每三到无年复查一次。当然，如果做的是直肠癌保肛手术，那肠镜检查的频率应更密些，以便监测吻合口是否复发。化疗结束后一般无须巩固治疗，如果你信中医，那可以吃点中药，但也许平时坚持锻炼对康复更有帮助，比如慢跑，散步等。饮食要均衡，不需要戒口，关键是食物要新鲜，卫生，多吃蔬菜水果会有好处。中山大学附属肿瘤医院肿瘤外科陈功：正常的人，直肠是一个排便中枢，还是一个“袋子”，将源源不断产生的大便暂时储存起来，直到大便很多，产生便意，如果你此时找不到厕所，那正常的肛门括约肌发挥作用，可以弊住大便，直到你找到洗手间，大脑发指令给直肠，松弛括约肌，就可以排便了。因为你的病是直肠癌，手术会切除大部分直肠，然后将结肠和剩下不多的直肠连接吻合在一起。此时，直肠原来“袋子”的储存功能明显减弱，加之术后直肠周围炎症反应、吻合口的吻合钉子刺激，以及手术后括约肌功能的损伤，综合一起就会令患者频繁产生便意，严重的甚至大便失禁。这些都是手术的并发症，属于正常现象，时间长了，会有改善，另外，你现在可以进行括约肌功能锻炼，又叫盆腔肌肉功能锻炼，通俗点就是锻炼忍大便：当你初有便意时，别急着去厕所，先锻炼收腹、提肛，忍着不去，直到忍不住再去厕所，这样反复锻炼。促进肛门功能。重要的是，不憋过分紧张，心情要轻松。患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）： 于2010年3月26日发现大便出血，后在中出医肿瘤医院确诊直肠癌。 于2010年4月20日在中出医肿瘤医院做手术，病理结果为腺癌，中心淋巴结见一粒有癌细胞其他无异常。术后在化疗科静脉注射乐沙定200毫克/3周，口服希罗达3粒/日2次连续2周，共8个疗程，（因反应严重乐沙定只用了6疗程。）现在感觉手脚麻痹，能正常生活和工作，10年12月复查CT血象无异常。 随访内容和时间要求，巩固治疗的方法，饮食注意事项等。患者：好多谢陈教授回复，我是在你院综合科住院手术，后到内科化疗，真的没有给我随访指引，现在我清楚了。我已于10年12月做了肠镜和CT复查，无发现异常。但我的大便很不正常，主要是次数多，总有排不净的感觉，有时来不及就会好快出来，真的好麻烦哦，我想知道这种程况有恢复的可能吗？多谢你！！

2009结肠癌辅助化疗新进展自1990年代证明5-FU为基础的结肠癌辅助化疗优于单纯手术，开始了辅助化疗的FU单药时代，并在缓慢的进展中走过了大约15个年头，直到2004年，里程碑式的MOSAIC和NSABP C-07试验证明奥沙利铂的加入，能显著提高Ⅲ期结肠癌的无病生存（DFS），使辅助化疗进入了5-FU/奥沙利铂的联合方案新时代；虽然在最近的5年时间里，该领域的发展又进入了一个缓慢期，但当我们站在2009年岁末盘点结肠癌辅助化疗，发现在这个规范化与个体化治疗并重、靶向治疗方兴未艾的肿瘤治疗时代，结肠癌辅助化疗领域依然有些亮点值得我们关注：一、Ⅱ期结肠癌的辅助化疗是否依然充满争议？目前业界对Ⅱ期结肠癌的辅助化疗价值均认为仍存争议，2004年ASCO(美国临床肿瘤学会)的一项大型荟萃分析（Benson, JCO 2004）综合了全球14个大型Ⅲ期临床试验，共计3732例病例，比较单纯手术与术后FU为基础辅助化疗的疗效，发现总体而言，Ⅱ期不能从辅助化疗获益（RR 0.86, p=0.08），据此，ASCO、NCCN（美国国家癌症综合网络）和ESMO（欧洲肿瘤学会）均不推荐Ⅱ期结肠癌行常规辅助化疗，仅推荐高危Ⅱ期（T4、梗阻、穿孔、血管神经浸润、分化差）为化疗适应证，因为该群体的DFS可从辅助化疗获益，但OS（总生存）仍然没有明显获益。那么，情况是否有所改变？2007年，QUASAR结果发表（Lancet 2007），令业界重新审视Ⅱ期结肠癌辅助化疗的生存获益；这项迄今为止全球最大宗的试验（Ⅱ期肠癌近3000例）对比了术后5-FU为基础的辅助化疗与单纯手术的疗效，发现对所有Ⅱ期患者而言，术后5-FU为基础的辅助化疗较单纯手术提高了3.6%的5年OS，死亡风险降低20%。生存获益尽管较小，仅3.6%，但却是确定的、有显著意义的（p=0.05），第一次证明辅助化疗能给Ⅱ期带来显著的OS获益。2009年，ACCENT（Adjuvant Colon Cancer Endpoints）数据库发表了更大宗的一项荟萃分析（Sargent, JCO 2009），综合1978~1999年期间全球18个试验，共计20898例；其中10个试验对比了单纯手术与FU为基础的辅助化疗，另外的试验对比了不同的FU/LV方案；QUASAR试验也被纳入其中（注：2004年ASCO的荟萃分析是不含QUASAR试验的）。结果表明，经过长期随访，与单纯手术相比，FU为基础的辅助化疗使Ⅱ期结肠癌的8年OS延长了5.4%(72.2% vs 66.8%)，具有显著意义( p=0.026)。且该研究结果显示两条生存曲线在4-5年后才开始分开，并逐渐拉大间距，提示辅助化疗给Ⅱ期带来的生存获益在4-5年后才开始体现出来并随时间推移得到了巩固，该结果也表明，辅助化疗不是简单的将肿瘤复发转移往后推迟，而是真正减少了复发，提高了生存，为更多患者带来了治愈的机会。上述这些资料均表明，随着观察时间延长，有越来越多的证据支持Ⅱ期结肠癌能从FU为基础的辅助化疗中获得虽然小（5%左右）但很确定的生存获益，而代价仅仅是FU/LV这样一种简单、方便、容易耐受的化疗方案所带来的毒性，因此，从个人观点而言，我认为Ⅱ期化疗的争议越来越少，我个人倾向于应该常规给Ⅱ期患者推荐辅助化疗，但仅限于单药治疗（高危Ⅱ期除外），因为MOSAIC结果表明奥沙利铂并不能给普通期患者带来额外的生存获益（Andre, JCO 2009），当然，仍然需要和患者详细沟通相关的获益-风险问题，而借助其他分子病理学标志物来筛选不同疗效群体，则可以更好的在Ⅱ期患者中开展个体化治疗，避免不当（过度）治疗。二、不同辅助化疗疗效群体的筛选对FU疗效预测指标的寻找一直是关注的热点，早在2003年就发现肿瘤组织的MS（微卫星）状态可以预测FU辅助化疗疗效（Ribic, NEJM 2003），H-MSI（高度微卫星不稳定）者并不能从FU的化疗中获益；近年来有关MMR（错配修复）在预测化疗疗效的研究如火如荼，dMMR（错配修复缺失，= H-MSI/MLH1或MSH2缺失）者本身预后良好，从FU化疗中获益少，而pMMR（错配修复正常，= L-MSI/MSS或正常蛋白表达）者则相反。2008年一项荟萃分析（Sargent，ASCO 2008）综合了全球6项结肠癌FU/LV辅助化疗临床试验共1027例，其中Ⅱ期患者占52%，dMMR比例16%，结果表明未经治的患者，与pMMR者相比，dMMR者预后较好，5年DFS 80% vs 56%（HR 0.51, p=0.009）；在Ⅱ期患者中，在dMMR者中，接受辅助化疗者较未经治者生存不但没有获益，反而受损，5年DFS显著缩短（72% vs 87%, p=0.05），而在Ⅲ期患者中，dMMR者接受化疗后，虽然生存没有受损，但获益也不明显（67% vs 62%, p=0.86）。2009年的另一项研究也支持这一发现（Nover, Eu J Cancer 2009）。这些结果均提示MMR可以预测FU/LV的辅助化疗疗效，dMMR者难从化疗中获益，尤其是Ⅱ期结肠癌，可能导致预后更差，因此，拟行FU类单药辅助化疗（FU/LV，卡陪他滨）的Ⅱ期患者，建议检测MMR状态，如果属于dMMR，则不应该给予FU化疗，单纯观察即可。总之，在探索FU疗效预测、实施个体化治疗的道路上，MMR的研究带来了曙光和希望。三、老年人的辅助化疗是否真等同于年轻人？随着社会的老龄化，结肠癌患者中老年人的比例将越来越多，由于老年人特殊的生理机能、较多的伴发病、较短的预期寿命和对治疗的渴望及耐受性差异等原因，该群体的治疗备受关注。在晚期/转移性结直肠癌，70岁以上的老年人与年轻人相比，不论是接受以伊立替康为基础（Folprecht, JCO 2008）还是以奥沙利铂为基础（Goldberg, JCO 2006）的化疗，其疗效及安全性均无明显差异；而在FU/LV单药辅助化疗时代（Sargent, NEJM 2001），也已证明年龄与辅助化疗疗效没有明显关系，70岁以上老年人同样可以从辅助化疗中获益；那么，当辅助化疗进入FU/奥沙利铂时代，情况是否依然？2009年ASCO报道了ACCENT资料（Jackson McCleary, ASCO 2009. #Ab. 4010），让人们重新审视和对待老年结肠癌患者的辅助化疗。ACCENT数据库荟萃分析了后5-FU时代1997~2000年的6个结肠癌辅助化疗临床试验 ，对比新型辅助化疗方案与旧标准FU/LV，共计12669例，其中70岁以上老年人17%。结果表明所有试验人群来看，与FU/LV相比，新型的辅助化疗方案并不能给70岁以上的老年人带来额外的生存获益；单独把含奥沙利铂的MOSAIC和C-07试验进行亚组分析，依然支持上述结论，年龄是化疗获益的显著影响因素，70岁以下者均能从含奥沙利铂的新型辅助化疗中获益，OS的HR为0.81，DFS的HR为0.77（HR<1表示新型化疗有生存优势）；而70岁以上老年人却不能从新型化疗中获益，OS的HR为1.19，DFS的HR为1.04；而随访7年后的MOSAIC结果也支持这一发现（Andre, JCO 2009），65岁以上的老年Ⅲ期结肠癌患者，FOLFOX不能带来额外的生存获益。根据C-08试验（FOLFOX6 +/-贝伐单抗）的安全性资料提示（Allegra, JCO 2009），化疗毒性的增加和剂量强度的减低，可能是导致老年人不能从含奥沙利铂的新型辅助化疗中获益的主要原因，70岁以上老年人其G3以上毒性发生率明显增高（81% vs 73%, p<0.001），而老年人的剂量强度则明显减低（p<0.001）。总之，这些结果提醒我们在后5-FU的辅助化疗时代，应该重新审视和思考老年人的治疗问题，70岁以上老年人能否从奥沙利铂的辅助化疗中额外获益，这一问题理应受到关注，值得进一步研究。四、XELOX成为结肠癌辅助化疗的新的标准方案当FU/LV/奥沙利铂成为结肠癌辅助化疗的新标准后，对XELOX（卡陪他滨/奥沙利铂）能否成为另一个辅助化疗标准方案的关注及期待就持续存在，业界一直在期待全球Ⅲ期试验XELOXA（NO 16968）的结果，在2003开始的该试验共入组1886例Ⅲ期结肠癌，旨在证明结肠癌辅助化疗中XELOX的疗效优于FU/LV（Mayo或RoswellPark）。早在2007年，XELOXA试验就公布了安全性资料（Schmoll, JCO 2007），总体而言，XELOX的安全性和耐受性良好，与FU/LV相比，XELOX的骨髓毒性明显减少，但神经毒性、腹泻和手足综合症明显增多；通过和FOLFOX4安全性的交叉对比，发现XELOX也有骨髓抑制明显减少的优势，而手足综合征的发生可以通过剂量调整和对症处理来控制。正是由于XELOX的良好安全性及临床使用便利性，更增加了业界对其有效性资料的期盼。2009年ESMO公布了XELOXA的有效性资料，与FU/LV相比，XELOX能显著延长Ⅲ期结肠癌的DFS（HR=0.8, p=0.0045），其生存获益得到维持并岁时间推移而增加，3、4、5年DFS绝对获益分别为4.5%、6.1%、6.3%；其5年DFS为66.4%，非常接近MOSAIC试验（66.1%）；众所周知，MOSAIC试验是在长达81.9个月的随访后出现了具有显著意义的6年OS改善（72.9% vs 68.7%, p=0.023），而目前XELOXA的随访时间只有57个月，尽管5年OS改善不明显（77.6% vs 74.2%, p=0.1486），但长期随访后出现的OS改善值得期待。总之，XELOXA试验结果的公布是结肠癌辅助化疗又一个里程碑式的事件，XELOX已经成为III期结肠癌辅助治疗的一种新的标准方案。而XELOX和另一个标准辅助化疗方案FOLFOX到底孰优孰劣？还是像晚期肠癌领域一样等效？我们期待AVANT试验能给出头对头的对比资料。 五、尚无证据支持在辅助化疗中应用靶向药物在晚期肠癌中具有重要治疗价值的两个靶向药物贝伐单抗和西妥昔单抗，目前也在积极开展辅助化疗的研究，全球共有3个大型Ⅲ期临床试验在进行，包括NSABP C-08（FOLFOX6 +/- 贝伐单抗）、AVANT（FOLFOX4 vs XELOX +/- 贝伐单抗）和PETACC-8（FOLFOX4 +/- 西妥昔单抗）；2009年ASCO报道了C-08结果，多少有些让人失望，化疗基础上加为期1年的贝伐单抗治疗，尽管在头2年DFS有明显延长，但长期随访后这种生存优势渐渐减弱，最终至3年时消失（3年DFS 77.4% vs 75.5%, p=0.15），研究者藉此提出了在辅助化疗领域是否应将贝伐单抗的治疗时间延长的问题，值得进一步探索（Wolmark, ASCO 2009, LBA4）。AVANT和PETACC-8的结果尚未公布。总之，目前并没证据支持在结肠癌辅助化疗中应用靶向药物。 综上所述即为近年出现的结肠癌辅助化疗领域的一些新的循证医学证据，这些新证据的出现，能否影响ASCO、ESMO或NCCN等专业机构的推荐，我们拭目以待。

前言结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，据估计2007年全球结直肠癌新发病例116.7万，占全部癌症新发病例的9.47％，排在肺癌和乳腺癌之后，位居第三；而同年结直肠癌死亡60.3万人，仍是人类健康的重大威胁[1]。手术切除是治愈结直肠癌最好的手段，而术后辅助化疗能减少部分患者的复发和转移风险，进一步提高疗效。近年来出现了很多被证明对晚期肠癌有效的药物，包括伊立替康、奥沙利铂和卡培他滨，这些药物都在全球范围内进行并完成了辅助化疗的临床试验，而正是基于这些循证医学的证据，使得结肠癌的辅助化疗发生了很大的变化。如何分析并利用这些证据，帮助临床决策，为结肠癌患者进行规范化的辅助化疗，是每个临床医生面临的问题；本文将在现有循证医学证据的基础上，从适应证、药物和方案选择、化疗疗程和时机等方面对结肠癌术后辅助化疗进行综述，期望为国内业界的规范化治疗起到抛砖引玉的作用。如何选择辅助化疗的药物及方案根据现有循证医学的证据，选择合适的药物和方案是进行规范化治疗的最重要环节，这有赖于对各种可供选择药物/方案的有效性及安全性，尤其是副作用谱的充分了解。表-1列举了目前临床常用的结肠癌辅助化疗推荐方案。结肠癌辅助化疗的有效性在结肠癌辅助化疗中被验证的药物和方案主要是氟尿嘧啶类（静脉/口服）单药和与奥沙利铂及伊立替康等的联合方案。一．静脉推注5-FU/LV(醛氢叶酸)结肠癌辅助化疗的临床试验开始于1960年代，但与单纯手术相比，化疗的额外获益始终未能证实，直到1988年，NSABP（National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project）C-01试验[2]首次证实采用MOF方案（甲环亚硝脲、长春新碱和静脉推注5-FU）的辅助化疗能改善结肠癌的术后生存；在随后的NSABP C-03[3]、QUASAR[4]及其他一些欧洲试验[5-9]中，进一步评价了推注5-FU/LV及5-FU/Lev(左旋咪唑)在结肠癌辅助化疗中的作用；而协作组0089试验（INT 0089）[10]则比较了5-FU与Lev、不同剂量组的LV联合对结肠癌辅助化疗的疗效，各治疗组间未见明显差别。基于上述的全球临床试验，关于静脉推注5-FU/LV在III期结肠癌辅助化疗中的应用，可以得出以下观点：1) 术后5-FU/LV辅助化疗优于单纯手术；2) 作为生物调节剂的LV，其低剂量（20mg/m2）与高剂量(200-500mg/m2)疗效相当；3) 5-FU/LV辅助化疗，6个月的疗程疗效等于12个月疗程；4) 12个月的5-FU/Lev疗效优于6个月的5-FU/Lev；5) Lev不再额外增加5-FU/LV的疗效；6) 推注5-FU/LV的两种最常用给药方法（Mayo方案与Roswell Park方案, 详见表-1）并不会带来疗效上的差异[11]。总之，作为单药治疗，5-FU/LV（Mayo 或Roswell Park）仍然是结肠癌辅助化疗方案的一个选择，美国NCCN(National Comprehensive Cancer Network)也将此列为结肠癌辅助化疗的标准方案之一[12]。二．持续静脉输注5-FU在晚期结直肠癌的治疗中已经证明，与静脉推注的5-FU相比较，5-FU持续静脉给药不但减少血液学毒性的发生，还会让疗效有所提高，使得在结肠癌的辅助治疗中引入5-FU持续静脉给药有了依据。目前共有3各大型的临床随机对照试验来比较在结肠癌辅助治疗中5-FU静脉推注与持续输注的差异，如表-2所示[13-15]。这些试验的结果均表明疗效不论是无病生存（DFS）还是总生存（OS）均未见明显差异，但5-FU持续静脉推注带来的毒副作用更小。由此看来，在结肠癌辅助化疗中用持续静脉输注来取代经脉推注的5-FU，是比较有道理的。尤其是欧洲的5-FU持续输注双周给药方案（LV5FU2），更是一个经典的方案，PETACC-2试验比较了Mayo方案与其他另外三种5-FU的静脉输注方案(LV5FU2,AIO,TTD,见表-2)在结肠癌辅助治疗中作用，2006年ASCO报道了最终结果[16]，三种输注方案的疗效是等效的，而双周方案LV5FU2安全性和耐受性最佳，因而在欧洲该方案也成为结肠癌辅助化疗新的标准方案，也被广泛用于大型III期临床试验中作为对照组来研究其与奥沙利铂、伊立替康等新药联合在结肠癌辅助化疗中的作用。5-FU持续静脉输注须要埋置输液港或泵，不但会带来相关的外周/中心静脉置管并发症，比如感染、血栓等，也增加了治疗的成本，给患者带来不方便，降低了治疗依从性。而氟尿嘧啶口服制剂的应用，则有望解决这些问题。三．氟尿嘧啶口服制剂从药物经济学效应-成本的角度分析，能保持疗效的氟尿嘧啶口服制剂将会克服5-FU输注带来的诸多不便，具有较高的药物经济学价值。比较受关注的药物有UFT（优福定，成分为尿嘧啶/替加氟）和卡培他滨（希罗达），全球有两项大型III期临床试验来评价这两个药物在结肠癌辅助化疗的疗效（详见表-3）。NSABP C-06试验[17]对比了UFT/LV与Mayo方案在结肠癌辅助化疗的疗效，结果发现二者疗效相当。日本学者曾经对结肠癌术后应用UFT联合MMC(丝裂霉素)辅助化疗的三个临床试验进行荟萃分析[18]，三个临床试验均完成于1990年以前，共纳入了5233例II期和III期的结肠癌受试者，结果表明与单纯手术相比，术后口服UFT改善了III期结肠癌的总生存(HR: 0.89; 95% CI: 0.80–0.99; P = 0.04) 。但是UFT并没有在美国、欧洲等大部分国家或地区上市，因此临床应用并不广泛，而优福定在我国市场上已经使用了多年，而且比较经济，在一些经济和医疗条件较落后的地区不失为一种有效的治疗选择，但应注意，与静脉使用5-FU/LV一样，该药也宜联合应用口服醛氢叶酸来起到生物调节作用。卡培他滨是近年来开发的新一代的氟尿嘧啶前体药物的口服制剂。X-ACT试验[19]比较了结肠癌辅助化疗中卡培他滨与Mayo方案的疗效。X-ACT试验旨在验证以DFS来评价，卡培他滨与Mayo方案是等效的，试验结果表明该研究终点已经达到(3年DFS 64.2% 对60.6%;HR: 0.87; 95% CI: 0.75–1.00; 等效性检验P < 0.001) ；2007年X-ACT试验的7年随访结果公布[20]，卡培他滨组5年DFS为60.8%(Mayo组56.7%, HR 0.87, 95% CI: 0.75-1.00)，OS为71.4%(Mayo组68.4%, HR 0.84, 95% CI: 0.69-1.01)，与Mayo方案相比，卡培他滨在III期结肠癌的辅助化疗中已经显示出疗效优越的趋势(优效性检验P=0.06)。卡培他滨已经在全球被很多机构如美国FDA、欧盟、中国SFDA等批准作为结肠癌辅助化疗的标准用药，NCCN指南也将卡培他滨推荐为结肠癌辅助化疗的标准方案[12]。四．联合化疗近些年来奥沙利铂（乐沙定）和伊立替康（开普拓）在晚期肠癌的化疗中取得了显著的疗效，给大肠癌的治疗带来了深远的影响。因此，能否把这两个药物应用于辅助化疗的设想也就变得理所当然，全球有5个著名的随机对照临床试验来评价奥沙利铂和伊立替康在结肠癌辅助化疗的作用（表-3）。在欧洲进行的MOSAIC试验[22]是结肠癌辅助化疗的一个里程碑式的临床试验，共入组2248例II期(40%)和III期(60%)结肠癌，随机入组后分别采用输注的LV5FU2双周方案或LV5FU2联合奥沙利铂(FOLFOX4)进行12周期、为期6个月的辅助化疗，结果表明联合奥沙利铂后，显著延长了患者的DFS(78.2%对72.9%, P=0.002)[21]。同时在美国进行的另一个试验，NSABP C-07 [ 22]，也证明在推注的5-FU/LV(Roswell Park)基础上引入奥沙利铂(FLOX)，显著延长了患者的DFS(76.5%对71.6%,P和口腔黏膜炎的发生均显著减少。然而，5-FU持续输注也增加了手足综合征(Hand Foot Syndrome, HFS)的发生。表-4比较了氟尿嘧啶各种给药方式在结肠癌辅助化疗的3/4度毒性[14,15,28]。口服制剂卡培他滨的毒副反应谱与5-FU持续输注方案相似，也表现出较推注方案更好的安全性，而高达17％的3/4度HFS依然是卡培他滨最困扰人的剂量限制性毒性[19]。口服制剂较之静脉给药的另一个优势就是具有更好的生活质量（QOL），在NSABP C-06试验里接受UFT/LV口服化疗的患者，与静脉推注5-FU/LV相比，其QOL明显要好[29]，有趣的是，在比较卡培他滨和静脉推注5-FU/LV的QOL时，并未看到这种优势[19]，原因可能是评价QOL的时机选择不同所致。加入奥沙利铂的联合方案明显提高了LV5FU2的疗效，其代价当然也是增加了毒副反应。表-5显示了输注或推注5-FU/LV单药或与奥沙利铂、伊立替康联合后的3/4度毒性比较。较之LV5FU2，FOLFOX带来了更明显的恶心、呕吐、中性粒细胞减少和感觉异常；FOLFOX导致的发热性中性粒细胞减少为1.8%，明显高于LV5FU2的0.2%(p(

转移性结直肠癌分期新理念及其治疗策略陈功中山大学肿瘤防治中心 结直肠科 广州 510060前言 结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）仍然是人类最常见的恶性肿瘤之一，据估计2007年全球新发病例116.7万，居第三；而同年死亡60.3万，仍是人类健康的重大威胁1；初诊时大约20％～25％的新病例为已经伴有转移的Ⅳ期转移性结直肠癌（Metastatic Colorectal Cancer, mCRC）2,而那些接受根治性治疗的早期患者，也有大约三分之一的病例最终会出现疾病转移复发而成为晚期3，也即在所有CRC中大约50％的患者最终属于mCRC；可见mCRC是一个庞大的群体，由于转移复发的程度范围和累及的器官不同，mCRC的预后、治疗目的和手段也表现各异；而现行的分期系统显然无法满足将这些不同预后的群体细细划分的要求；而近20年来，由于伊立替康、奥沙利铂和卡培他滨等新型细胞毒药物的开发，以及抗血管生成抑制剂贝伐单抗和抗表皮生长因子受体拮抗剂西妥昔单抗和帕尼单抗等靶向治疗药物的应用，晚期结直肠癌的内科治疗取得了巨大的进展，而转移瘤外科切除理念的更新及技术的进步，甚至让相当一部分以前认为“不可治愈的”晚期患者获得了治愈的机会，很显然现行的分期系统更不能体现用来指导个体化治疗的“分而治之”的分期价值，因此，目前业界急需制定针对mCRC的新分期方法。转移性结直肠癌现行分期系统的局限性恶性肿瘤的分期，是解读肿瘤生物学行为的一种通用语言，包括肿瘤特质、预后，以及基于分期的治疗模式或手段，均可以从分期中得到相关的信息。一般而言，越好的分期方法/系统，就越能将不同特质、不同预后、不同治疗的疾病实体分开；反之，具有同一分期期别的疾病实体，在病变特质、预后乃至治疗方法上，则应尽可能相似。那么，现行的分期系统对mCRC能达到这一点吗？显而易见，已经远远不能满足这一要求了。Dukes分期是结直肠癌的经典分期方法，而无论是1932年首先提出的原始分期4还是1954年由Astler和Coller提出的改良分期5，均把有转移的晚期结直肠癌笼统分期为单一的Dukes D期；现行的恶性肿瘤分期标准TNM分期系统从1957年的第一版到2002年的第六版6，均将所有的mCRC单一的归为Ⅳ期（M1），也从没做任何的改进及亚组细分。不论是Dukes分期方法还是TNM分期方法，均出现过明显的分期修定和细分，从而把具有不同预后的群体区别开来，B/Ⅱ期被细分为B1/B2（ⅡA/ⅡB）期，C/Ⅲ期更是进一步细分为3个亚组ⅢA/B/C期。通过对美国SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results）数据库里1991-2000年共119,393例结肠癌病例的分析，可以了解结肠癌各期别的5年生存率：84.7％（ⅡA期），72.2％（ⅡB期），83.4％（ⅢA期）64.1％（ⅢB期），44.3％（ⅢC期）和8.1％（Ⅳ期）7。显然，由于对Ⅱ/Ⅲ期疾病的合理分期，使得不同预后CRC群体得以识别，有助于制定个体化治疗方案。而纵观Ⅳ期的分期及5年生存率统计，显然无法准确反映mCRC群体里的不同预后亚组，更无法指导治疗选择。转移性结直肠癌的治疗进展尽管早在1940年代初期就成功进行了人类历史上第一例结肠癌肝转移瘤的切除8，但事实上，针对mCRC的治疗手段却一直没有明显的改变，直到1990年代中后期，由于新型化疗药物的开发以及转移瘤切除理念和技术的更新，这一领域才取得了巨大的进展。如果仅行最佳支持治疗，一般而言，mCRC的中位生存（OS）在5～6月左右，而采用氟尿嘧啶类单药化疗后，OS可延长到11～12月9；mCRC引入含伊立替康和奥沙利铂的联合化疗后，OS进一步延长到了16～18月，如果再联合靶向药物治疗，目前mCRC的OS一般可达20～24月，对一些高选择的病例，其OS甚至可以超过30个月10，可见，从整体内科化疗的疗效来看，mCRC的治疗取得了巨大的进步，由此带来的革新主要体现在两点：第一，mCRC患者整体生存情况得到改善，生存期明显延长；第二，其中一部分患者通过全身化疗，获得了再次手术切除的机会，更进一步改善了生存，甚至获得治愈的机会。近20年来在mCRC治疗领域取得的另一重要进展就是转移瘤外科切除理念及技术的更新，主要体现在肝转移瘤切除的进步上。越来越多的证据表明、并在业界形成共识，转移瘤能否切除是mCRC患者能否获得长期生存的最重要因素。由于肝转移是CRC最常见的晚期表现，CRC肝转移瘤的切除也一直以来备受关注，自1940年首次报道直肠癌肝转移瘤切除术后，1976年Wilson和Adson 11首次展示了外科手术切除在治疗CRC肝转移中的价值：120例患者中接受肝转移瘤切除的60例5年生存率高达25％，而未接受肝切除的另外60例患者无一例生存达到5年；近年来类似的报道越来越多，来自纽约MSKCC的FONG报道1001CRC肝转移接受肝切除术后其中位OS长达43月，5年和10年生存率分别为37％和22％12；而Hughes 13等发现尽管肝转移瘤数目越多，预后越差，但切除术后仍可获得满意的生存，单个肝转移瘤的术后5年OS高达37％（DFS 36％），转移瘤数目为2和≥3个者其5年OS分别为34％（DFS 32%）和14％（DFS 7％）；而最近一篇报道更是有令人惊喜的结果14，肝转移瘤数目为1、2-3、≥4的CRC，肝切除术后的5年OS分别为46%, 40%,和29%，10年OS为35%, 29%和21%。即使是那些初始不可切除的mCRC患者，一旦通过化疗变为可切除，仍然可以获得长期生存的机会，在Adam等的报道中15，初始不可切除的CRC肝转移，全身化疗后转为可切除者，肝切除后其5年OS可达30％，10年OS则有15％。由此可见，不论转移瘤数目如何，也不论初始是否可以切除，只要最终能获得完全切除（R0切除），患者就有长期生存的可能，甚至有治愈的机会。转移性结直肠癌新分期系统的探索可切除性的判断是新分期方法的核心从上面所述已经可以知道，对mCRC来说，转移瘤能否被切除将是影响治疗和生存的核心问题，因此，对转移瘤可切除性的判断显得尤为重要，而其中最重要的就是切除标准的制定。而近些年来CRC转移瘤切除理念更新的核心就是切除标准的变化，表-1列举了传统的肝转移瘤切除标准和现行的共识标准16；显然，旧标准规定更具体，容易判别，而新的标准比较模糊，更难界定。这也符合现实临床实践中的现状：由于外科技术、手术量、经验、麻醉及心肺内科支持系统的差异，肝/肺转移瘤的切除率在世界各个地方、甚至同一地区的不同治疗团队里，差异极其大。因此，在判定转移瘤是否可切除时，一定要由肿瘤外科（包括肝脏外科和肺外科）、肿瘤内科、肿瘤放疗和影像学科等医生组成的多学科团队来进行评价，NCCN的最新指南也强调了这点17。从这些变化可以看出，旧的切除标准重点关注的是“能切出来的东西”（what comes out），而现行的新标准则关注“留在体内的东西”（what stays in），核心就是残留的器官功能（如肝、肺）能否满足机体需要和体内是否仍有癌残留（是否达R0切除），也即转移瘤新切除标准的核心就是满足两点：完全切除病灶，器官功能维持机体最低需求（患者能存活）。美国NCCN指南里对转移瘤切除标准的界定，也很好的体现了这一核心价值（表-2）17。制定新分期方法的尝试 由于在mCRC治疗领域取得的巨大进展，包括全身化疗和转移瘤切除，让人们认识到mCRC是个很大的群体，包涵了不同预后及治疗反应的群体，有的“晚期”群体甚至可以获得治愈的机会，而现行的不论Dukes分期还是AJCC/UICC的TNM分期系统均无法体现这点，因此，很多专业机构和团体已经开始探索新的分期系统。 首先是2003年法国的专业机构推出了将伴有肝转移的CRC患者根据可切除性进行亚组分类的“法国指南”18：Ⅰ类可切除（容易切除，八段分区法中肿瘤累及的肝段≤4，下腔静脉未受累，至少一支肝静脉未受累，对侧肝的门静脉血管蒂未受累）和Ⅱ类可切除（潜在可切除，累及5～6个肝段，和/或对侧肝的主要血管受累）。并建议Ⅰ类肝转移瘤，大多数的肝胆外科医生应该可以进行切除，而对Ⅱ类转移瘤，则应由较大规模医疗中心里具有丰富肝切除经验的肝脏外科医生来进行切除。基于这一指南，“欧洲结直肠癌转移瘤治疗协作组”（European Colorectal Metastases Treatment Group，ECMTG）2006年提出了对mCRC的新分期方法19，核心内容是根据转移瘤范围（仅有肝/肝外）和是否可切除分为Ⅳ期和Ⅴ期（表-3）。该新分期方法认为一旦转移超过肝脏范围，可以另列一个分期Ⅴ期，这有点过于繁琐，而且，与目前现行的恶性肿瘤分期均为1～4期的主要分期原则不符；该分期方法的最主要优点在于根据预后提供了治疗意向和选择标准。到2007年，ECMTG又发布共识20，建议还是按照TNM的分期原则，将M分为没有转移的M0和有转移的M1，然后根据转移情况进一步将M1细分为a、b、c三个亚组（表-3），更简化和更具可操作性。同为结直肠癌肝转移瘤切除先行者和倡导者的来自法国的Adam和来自英国的Poston等也于2006年提出mCRC的另一种新分期方法，核心内容也是转移范围和可切除性（表-3）21。该分期方法相对简单，首先根据是否可切除分为4R和4U，然后又根据肝/肝外分为a、b、c三个亚组；但该分期方法却不能甄别那些初始不可切除但经过转化化疗后变为可切除的群体（例如法国指南里的4C期），也即不能提供治疗意向信息。POSTON等于2008年提出“网格分期系统(Grid staging system)”将mCRC的分类进一步细化，最大程度提供了各亚组群体的预后信息及治疗意向信息（表-4）22。该分期系统将代表转移的M分期根据疾病累及程度和范围细分为M1~M4，分别代表仅有肝转移、可切除肝外转移、初始不可切除肝外转移和不可切除肝外转移；而肝转移还是根据是否可切除分为a、b、c三个亚组。然后根据疾病所落在的网格位置来决定期别，并给出相应的治疗推荐。来自台湾单一中心的288例mCRC，其治疗效果和网格分期系统高度相关（表-5）22。总之，目前欧洲对mCRC新分期方法关注较多，基本共识就是要将M分期细分，目前倾向于按照“可切除性”分为可切除、潜在可切除和不可切除三个亚组，从原来的“不可切除”亚组中细分出一组“潜在可切除”群体，得益于有效的化疗使初始不可切除的部分患者转化为可切除，也为该群体的治疗选择提供了意向性的信息。新分期系统下全身化疗的一些新概念 由于新分期系统强调转移瘤是否可切除以及是否可以通过化疗进行转化，而且，新分期系统也旨在为不同期别的群体提供治疗选择的意向性信息，因此，传统的化疗分类方法也将随之发生改变，为了不混淆概念，且清晰的定位化疗的作用，建议如下分类： 辅助化疗（adjuvant chemotherapy）：指外科切除术后进行的全身化疗，一般指R0切除之后。 新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）：指初始可切除转移瘤的术前化疗，新辅助化疗只是为了提高切除的疗效和/或降低切除的难度，而不增加可切除性，一般固定疗程，多为2～3月。 转化性化疗（conversional/convertible chemotherapy）：指用于初始不可切除、治疗后变为可切除者的术前化疗；转化性化疗让疾病从不可切除转化为可切除，增加了可切除性。 姑息性化疗（palliative chemotherapy）：用于晚期不可切除者的全身化疗，目的是延长生存、改善生活质量。 转化性化疗可以是姑息性化疗的一部分，但应尽量把两者区别开来，这取决于对潜在可切除者“可转化性（convertibility）”的判断，目前的新分期系统也尚未能回答这一问题，毕竟目前如何甄别那些对能从治疗中获益的群体仍然是个相当大的难题。但一般而言，如果判断疾病为有潜在转化可能，此时的转化性化疗目标是争取转化而达到切除目的，化疗药物和方案的选择要以高反应率为原则，哪怕面临较大毒性，例如三药联合的FOLFOXIRI方案；而对那些肯定没有转化可能的广泛晚期患者，此时的姑息性化疗不必追求高反应率，而应以耐受性、生活质量和总生存为主要目的，药物和方案选择尽量避免毒性过大，可以单药或序贯应用单药/两药联合，一般不采用三药联合。这在2009年的NCCN指南里也有体现（表-2）。 基于新分期系统的mCRC治疗模式如图-1所示。图-2：基于新分期的mCRC治疗模式图新辅助化疗手术切除辅助化疗手术切除辅助化疗转化性化疗多学科评估可切除性（每2～3月）手术切除姑息性化疗可切除潜在可切除不可切除mCRC结语 转移性结直肠癌是一大类预后不同、治疗方法及效果各异的群体，现行的TNM分期系统无法满足将其科学分期的目的；急需制定新分期系统，可切除性的判断和治疗意向性信息的提供是新分期的核心内容；目前倾向于按照“可切除性”分为可切除、潜在可切除和不可切除三个亚组，不但可以区分不同的预后群体，还可“分而治之”，实施基于新分期的个体化治疗。但如何更准确的甄别患者对治疗的反应仍然是未解的难题。图-1：基于新分期的mCRC治疗模式图mCRC多学科评估姑息性化疗转化性化疗多学科评估是否可切除（每2～3月）手术切除潜在可切除不可切除否是可切除新辅助化疗手术切除辅助化疗手术切除辅助化疗表-1 结直肠癌肝转移瘤切除标准的变化传统选择标准现行新观点转移灶≤3个＞3者预后差，但不论转移瘤数目多少，仍然可以从完全切除中获益，甚至有治愈的希望单叶转移双叶转移者切除后也可获益转移瘤大小<5cm>7cm预后差，但仍可以从切除中获益，甚至有治愈的希望异时性转移同时性转移瘤被认为是切除的禁忌症；（现在认为可同时切除或分期切除*）原发瘤Ⅰ或Ⅱ期原发瘤属Ⅲ期者预后较差，但仍可以从切除中获益，甚至有治愈的希望要求切缘＞1cm 只要达到R0切除即可，即使切缘只有1mm无肝外转移可切除的肝外转移如肺转移或膈肌直接浸润不再视为禁忌年龄<65岁>70岁者亦可能从切除中获益无肝门淋巴结转移同前引自：Poston GJ, Adam R, Alberts S, et al. 16 *笔者观点表-2：美国NCCN指南－mCRC转移瘤可切除或局部治疗的标准肝转移– 完整切除必须考虑到肿瘤范围和解剖学上的可行性，剩余肝脏必须能维持足够功能。– 原发灶必须能根治性切除（R0）。无肝外不可切除病灶。不推荐减瘤手术（非R0切除）。– 可切除的原发和转移病灶均应行根治性切除。根据切除的复杂程度、伴发病、术野暴露和手术者经验不同可同期切除或分期切除。– 由于残肝体积不足而不能切除时，可考虑术前门静脉栓塞或分期肝切除等方法。– 消融技术可单独应用或与切除相结合。– 孤立肝转移的预后优于多发肝转移。– 某些患者可以考虑多次切除。肺转移– 完整切除必须考虑到肿瘤范围和解剖部位，肺切除后必须能维持足够功能。– 有肺外可切除病灶并不妨碍肺转移瘤的切除。– 原发灶必须能根治性切除（R0）。– COL-B3-2某些患者可考虑多次切除。– 当肿瘤不可切除但可用消融技术完全处理时可考虑消融。– 同时性可切除肺转移患者可选择同期切除或分次切除。转化为可切除病灶的评估– 转移灶不可切除而行术前化疗的患者化疗2个月后及以后每2个月应予重新评估。– 分布局限的病灶更易转化为可切除。– 评价是否已转化为可切除时，所有已知病灶必须可切除。– 有可能转化的患者术前化疗应选用高反应率的药物和方案。 COL-B3-2表-4：mCRC的网格分期系统CT/MRI/PET部位肿瘤大小生物学标准肝外转移无可切除初始不可切除不可切除肝转移– 无-M2M3M4– 可切除M1aM2aM3aM4a– 初始不可切除M1bM2bM3bM4b– 不可切除M1cM2cM3cM4c治疗推荐： 啊 直接手术； 啊 转化性化疗后再手术； 姑息性化疗为主；表-5：mCRC治疗结局与网格分期系统的关系生存时间网格分期/生存率（％）M1~2aM3~4aM1~2b/M1~2cM3~4b/M3~4c2年75.758.135.417.73年51.619.811.50.0表-3：mCRC的新分期方法ECMTG推荐方法4a: 容易切除的肝转移瘤 （easily resectable liver metastases） 4b: 可切除的肝转移瘤（resectable liver metastases） 4c: 降期后可切除的肝转移瘤 （liver metastases that may become resectable after downsizing） 4d: 永远无法切除的肝转移瘤 （liver metastases that will never be resectable） 5a: 可切除的肝外转移瘤 （resectable extrahepatic disease） 5b: 不可切除的肝外转移瘤 （unresectable extrahepatic disease）POSTON/ADAM推荐方法4R: 可切除（resectable）– 4Ra: 可切除，仅有肝转移 (resectable liver only)– 4Rb: 可切除，仅有肝外转移 (resectable extrahepatic only)– 4Rc: 可切除，肝+肝外转移 (resectable hepatic & extrahepatic)4U: 不可切除（unresectable）– 4Ua: 不可切除，仅有肝转移 (unresectable liver only)– 4Ub: 不可切除，仅有肝外转移(unresectable extrahepatic only)– 4Uc: 不可切除，肝+肝外外转移 (unresectable hepatic & extrahepatic)ECMTG推荐的新M分期方法M1a，转移瘤可以切除，不论部位；M1b，转移瘤潜在可切除，不论部位；即诊断时不可切除，但在对化疗出现反应后可能变为可切除M1c，转移瘤不可切除，而且化疗后也不太可能变为可切除，不论部位

中山大学附属肿瘤医院肿瘤外科陈功：你妈妈的病情属于第三期，是应该化疗的，通过化疗可以在手术基础上将5年生存率提高大约10-15%，所以，要鼓励患者去接受并坚持化疗。第二，目前化疗的标准应该是六个月，用药有两种，第一种是奥沙利铂+5-FU+LV，此方案叫FOLFOX，每间隔2周一次，共12次；第二种是奥沙利铂+希罗达，叫XELOX方案，每三周一次，共八次。你的医生建议你用的每月一次的那种化疗方法现在已经不用了。化疗肯定会有副作用的，是药三分毒，但大多数患者均能承受的，主要是要正确认识。如果你们经济没问题，买些中药吃是有帮助的，但不是必须。孢子油也如此，如果要花钱买，就算了，省下钱来化疗、复查，以后还有很多地方用钱。因为这些东西疗效不确切。手术后化疗应该在身体恢复后尽早开始，一般在术后3周左右开始。患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）： 患者女，68岁，以前身体状况良好。两个多月前突然查出贫血，1个月后感觉腹部胀气难受，经当地医院CT检查，右半结肠近回盲部肠壁见有不规则增厚，肠腔变狭，增强后不均匀强化，病灶范围约6~7厘米。肝脏大小、形态未见明显异常，表面光整，肝左、右叶各见一枚直径约6毫米类圆形低密度影，增强扫描无明显强化。诊断为结肠癌。 2月28日，经手术确诊，已行右半结肠切除，肝脏及盆腔在手术中探查未见明显转移。术后病理诊断：升结肠中中分化腺癌，淋巴结（2/12）转移，两切断未见癌细胞。手术至今，已有15天，患者情况良好。医生建议3月28日住院化疗，间隔一个月做一次化疗，做6次； 术后是否需要化疗?目前副作用最小的有效化疗方案您能给我们建议吗？我真担心妈妈身体是否承受的住！化疗过程中，我们能否给她服用中科孢子油帮助她.

胃癌方面：赫赛汀之后的胃癌靶向治疗：贝伐单抗：提高ORR，改善PFS，但OS无获益：2009年ASCO报道了曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗HER2阳性晚期胃癌取得了成功的TOGA试验的结果，为胃癌的靶向治疗掀开了新的篇章，但限于晚期胃癌HER2表达仅为20%左右，适用群体有限，其他靶向药物的研究就更加备受关注，尤其是在结直肠癌已经取得很大成功的VEGF抑制剂贝伐单抗和EGFR抑制剂西妥昔单抗。由于西妥昔单抗的试验尚在进行中，因此今年ASCO率先报道的贝伐单抗联合化疗治疗晚期胃癌的AVAGAST试验（LBA4007）结果，无疑是本次大会最引人关注的亮点之一。全球多中心随机、双盲、安慰剂对照试验AVAGAST采用卡培他滨/顺铂（XP，卡培他滨1000mg/m2/天，BID,d1-d14；顺铂80mg/m2，d1；q3w）加安慰剂或贝伐单抗（7.5 mg/kg, d1, q3w）来治疗不可切除的晚期胃或食管胃结合部（EGJ）腺癌，研究主要终点是总生存(OS)的优效性，次要终点包括无进展生存(PFS)、客观反应率(ORR)。AVAGAST试验一共入组774例患者，结果显示在XP化疗的基础上加入贝伐单抗，首先，安全性和耐受性较好，并未明显增加治疗毒性；其次，疗效结果显示OS从10个月增加到12.1个月，可惜p=0.1002，并未达到预设的主要研究终点；但次要终点均达到，ORR增加9%(46% vs 37%, p=0.0315)，PFS显著延长（6.7 vs 5.3个月，p=0.0037）。来自韩国的主要研究者KONG医生解释了可能的原因：试验中不同地区的患者在疾病进展后接受二线治疗的比例明显不同（亚洲、欧洲、美洲分别为61%、31%和21%），可能影响了OS。尽管研究者认为结果提示XP联合贝伐单抗显示出了对晚期胃癌较好的抗癌活性，但来自美国的评论者Fuchs医生则认为基于目前的研究结果，并不能支持在晚期胃癌患者常规使用贝伐单抗，鉴于试验显示出来的PFS优势，也主张进一步开展研究；西妥昔单抗：提高了ORR？有待证实！ 被选作大会口头汇报的另一个小Ⅱ期研究CALGB 80403/ECOG 1206试验（#4006）则探索了化疗联合西妥昔单抗对食管胃结合部（EGJ）和食管腺癌的疗效，入组210例患者，分3组分别接受西妥昔单抗+化疗（ECF，表阿霉素/顺铂/5-FU；或IC，伊立替康/顺铂；或FOLFOX，奥沙利铂/5-FU/LV），结果表明3组的ORR均超过40%，分别为 ECF-C 57.8%，IC-C 45.6%，FOLFOX-C 53.6%，达到预设的主要研究终点，作者认为西妥昔单抗对胃癌有抗瘤活性，尤其和FOLFOX或ECF方案联合时，值得进一步开展Ⅲ期研究。但正如评论者指出的一样，本研究并未设立单纯化疗的对照组，严格来说，根本无法判断西妥昔单抗在胃癌中的疗效，更直接的证据应该期待EXPAND和REAL-3试验的结果。可见自2009年TOGA试验的成功之后，胃癌靶向治疗研究的脚步走得越来越快了，从本次ASCO新设的“临床试验在研项目预报”（TPS）可以看出，除了西妥昔单抗的EXPAND、REAL-3试验外，晚期胃癌在研的靶向药物还有舒尼替尼（TPS201）、拉帕替尼（EORTC 40071试验，TPS205）、RAD001和贝伐单抗（TPS200、TPS203），尽管这些多为Ⅱ期试验，但仍然值得期待。胃癌治疗的其他关注点：术前同期新辅助化疗/放化疗仍然是目前关注的热点。选作大会口头交流的来自欧洲的CROSS研究（#4004）探讨了紫杉醇/顺铂同期放化疗新辅助治疗可切除下段食管和EGJ腺癌的作用，而我国季加孚教授领导的多中心研究（#4021）则关注FOLFOX新辅助化疗的作用，被选作壁报交流并大会讨论；尽管这些研究结果不尽一致，但表明该领域是研究的热点。化疗方案仍无标准，探索最佳组合方兴未艾。正如在壁报讨论环节中Enzinger教授所评论的那样，欧美等西方国家重点还是探索更优的三药方案，如德国的AIO试验，#4013, FU/LV/奥沙利铂+/-多西他赛，欧洲的另一试验（#4014）则探索了mDCF方案；而以日本、韩国为首的东方国家则多在探索两药方案，尤其是口服氟尿嘧啶类的，如日本的OGSG0402试验（#4015）对比了S-1/伊立替康和S-1/紫杉醇的疗效；总之，2010年ASCO胃癌治疗方面并未有令人兴奋的进展。结直肠癌： 本次ASCO年会，结直肠癌治疗方面没有明显的突破，但仍然有如下一些亮点值得关注：辅助化疗：1..靶向药物，全军覆灭步贝伐单抗之后尘，西妥昔单抗未能给结肠癌辅助化疗带来生存获益，N0147试验结果为阴性，估计这是2010 ASCO关于肠癌治疗方面最令人关注的结果之一。因为贝伐单抗和西妥昔单抗在晚期结直肠癌（mCRC）治疗中取得了巨大成功，业界均希望它们也能在辅助化疗中为患者带来更多的生存获益；然后，随着2009年ASCO公布了贝伐单抗其中一项研究NSABP C-08的阴性结果，表明贝伐单抗不能给Ⅲ期结肠癌带来额外生存获益，业界开始隐隐担心当时尚未公布结果的N0147试验结果，2010年ASCO揭开了谜底，证实业界的担心是有道理的。N0147试验（#3507）设计与C-08很类似，只是贝伐单抗换成了西妥昔单抗，联合FOLFOX辅助治疗Ⅲ期结肠癌，入组2967例病例，其中1864例为K-ras野生型（62%），本次ASCO会议报道了该部分病例的结果。首先，辅助化疗中加入西妥昔单抗增加了治疗毒性（所有3/4度毒性71%对51%），明显降低了患者对治疗的耐受程度，随年龄增长越发明显，单纯化疗组70岁三个年龄段完成化疗的比例分别为77.9%、78.9%、77.8%；而化疗加西妥昔单抗组则仅为70.2%、67.0%、51.1%，明显降低。而且，N0147试验的疗效分析显示3年DFS单纯化疗组为75.8%，而化疗+西妥昔单抗组则为72.3%（HR 1.2, p=0.22）；3年OS化疗组为87.8%，化疗加西妥昔单抗组则为83.9%（HR 1.3, p=0.13），这些结果提示西妥昔单抗增加了Ⅲ期结肠癌的辅助化疗毒性反应，却不能带来生存获益，因此，西妥昔单抗不应该用于结肠癌的辅助化疗。至此，靶向药物在肠癌辅助化疗中的两个大型试验（贝伐单抗的NSABP C-08和西妥昔单抗的N0147）均告失败，尽管仍有试验结果尚未公布（贝伐单抗的AVANT和西妥昔单抗的PETACC 8 ）,但基乎可以预见，抗VEGF和EGFR这两类靶向药物对肠癌辅助化疗的价值甚微，不该常规使用。2..在寻找疗效预测指标的道路上继续前行： 继2009 ASCO报道了MMR(错配修复蛋白)可以作为5-FU对Ⅱ期结肠癌辅助化疗疗效预测指标后，寻找辅助化疗疗效预测指标，为患者进行基于生物标志物的个体化治疗成为该领域最热门的关注焦点。大会口头交流的来自欧洲的研究(#3504、#3505)综合分析了PETACC-3和QUASAR试验的资料、美国的研究（#3503）则综合分析了NSABP C01-04的试验资料，还有些选作壁报交流的小型研究（#3517），均关注疗效预测指标的寻找，尽管它们都找到了很多有预后价值的标志物，多基因评分、p53、BRAF、RAS，但真正证实具有化疗疗效预测价值的，目前能证实的，还是只有MMR。看来，这方面还有很多工作要做。3.老年人辅助化疗的获益问题： 2009年ASCO 报道的ACCENT资料及MOSAIC最终结果的亚组分析发现70岁以上老年人似乎不能从奥沙利铂的辅助化疗中额外获益，在业界引发了关于老年人辅助化疗该不该用奥沙利铂的争论。而2010年ASCO GI报道的NO 16968试验结果又提示，使用XELOX辅助化疗的获益与年龄无关，更让这一争论陷入白热化。2010年ASCO的几篇壁报交流及讨论也持续关注这一问题。 NO16968试验继续进行亚组分析（#3521）进一步证明无论年龄如何（70岁），XELOX均优于FU/LV，3年DFS的HR分别为0.79和0.87；而MOSAIC试验也进行亚组分析（#3522）来探讨该问题，结果发现70岁以上老年人丛FOLFOX化疗的DFS获益可能是小于年轻人，HR=0.91；而老年人接受FOLFOX化疗后OS没有获益的主要原因可能是复发后的处理不同以及二发癌有关。无论如何，笔者认为关于老年人辅助化疗中使用奥沙利铂的问题还是值得关注，毕竟联合化疗会增加毒性，如何让患者安全、顺利的完成化疗应是临床医生考量的重点。晚期化疗：1.COIN试验：西妥昔单抗的使用需谨慎选择化疗方案 继2009年ESMO上报道英国研究COIN试验的结果，表明以奥沙利铂为基础的化疗（FOLFOX/XELOX）联合西妥昔单抗一线治疗mCRC没能带来生存获益，引起业界轩然大波；2010年ASCO，COIN试验继续报道了亚组分析的资料，发现转移瘤数目明显增加（17% vs 30%）而使得大部分患者需要减量，可能是疗效欠佳的部分原因。COIN试验的亚组分析再次提醒，试验西妥昔单抗时，应谨慎选择化疗药物和方案。2. BRAF对西妥昔单抗的疗效预测价值： 关于BRAF对西妥昔单抗的疗效预测价值，一直有互相矛盾的研究结果，也使得NCCN在指南中明确表示“关于BRAF的预测价值，尽管有研究表明BRAF突变者对抗EGFR治疗无效，但数据不尽一致”；本次ASCO会议上的一项关于CRYSTAL和OPUS试验的Meta分析进一步增加了这种不一致性。该荟萃分析发现，BRAF突变与否似乎不影响对西妥昔单抗的疗效，仅仅是个重要的预后指标。BRAF突变时，联合靶向治疗的HR分别是OS 0.62, PFS 0.67，均显示西妥昔单抗能增加抗癌疗效。 看来，关于BRAF突变时能不能使用西妥昔单抗的问题，还得期待更多资料，尤其是大型RCT的资料来验证。3.射频消融联合化疗能带来生存获益： 本次会议晚期治疗其中的一个亮点当属来自欧洲的EORTC40004试验（CLOCC）（#3526），该研究纳入119例晚期不可切除的仅有肝转移的mCRC, 对比单纯化疗（CT）与化疗联合肝转移瘤射频消融（RFA）的疗效，结果表明CT-RFA组PFS 16.8月，明显长于CT组的9.9个月（p=0.025）。CLOCC研究的结果为仅有肝转移的mCRC治疗提供了另外一个选择，让局部治疗的价值进一步得到了体现，让我们重新思考该类mCRC的治疗策略，值得进一步验证。

背景： 针对Ⅲ期老年结肠癌患者术后辅助化疗，美国加州大学卡恩（Kahn）等完成了一项基于常规社区医疗的研究。该研究纳入2003-2005年间、来自美国5个地区的675例Ⅲ期结肠癌患者。随访15个月的结果显示，在≥75岁（202例）和＜75岁（473例）的患者中，接受辅助化疗的比例分别为50%和87%，其中含奥沙利铂方案分别占14%和44%。≥65岁和＜65岁的患者在治疗5个月时中断化疗的比例分别为40%和25%。此外，24%的患者至少发生了1个临床不良事件，18～54岁、55～64岁、65～74岁、≥75岁患者的晚期临床不良事件（LCAE）均值（标准差）评分分别为0.35、0.52、0.45和0.28（P=0.008）。可见，≥75岁患者接受辅助化疗的可能性更小，且化疗多低毒、疗程更短。详见《美国医学会杂志》[JAMA2010,303(11):1037] 有关Ⅲ期老年结肠癌患者的术后辅助化疗选择，业界一直存有争议。进入FU/奥沙利铂时代后，ACCENT资料和MOSAIC研究亚组分析提示，奥沙利铂并不能给老年患者带来额外益处，而2010年的NO16968研究则表明，含奥沙利铂的XELOX方案同样能给65岁以上Ⅲ期结肠癌患者带来益处。这些研究结果能否代表老年患者这一研究较少涉及的群体？Kahn等针对社区患者开展的研究从另一侧面提供了答案，也许能为我们带来一些有益思考。 该研究发现，年龄及基础健康状况是影响患者辅助化疗的主要因素，医师更倾向于选择那些更健康的老年患者给予治疗。此外，65岁以上患者更易早期中断化疗，但遗憾的是，研究并未交待治疗中断的原因。此外，化疗方案的选择也与年龄显著相关，对老年患者的耐受性及安全性仍是主要考量，LCAE主要与是否接受辅助化疗有关。 然而有趣的是，该研究发现，在接受化疗的4个不同年龄组患者中，75岁以上者因化疗而导致的LCAE反而最少，原因一则可能是由于老年患者中接受化疗者基础健康状况相对更好，二则与医师主动提前中止化疗，减少LCAE有关。 在该研究中，Ⅲ期老年结肠癌患者更常见的是没能接受辅助化疗、接受不含铂单药化疗、化疗时间未达标准，相信这些情况在我国同样存在，可能还更严重。因此，笔者同意该文作者的呼吁，应扩大入组标准来纳入更多老年患者，包括有不同伴发病的群体，从而得出更科学、客观的数据来指导临床。 由于该文无长期疗效分析，目前尚不知这种缩短疗程、缺少铂类的方案是否会影响疗效。笔者认为，在为老年选择辅助化疗方案时，虽然年龄不应作为限制因素，但一般体力状况和伴发病也许更值得关注，也许仅不明显增加毒性、不明显降低剂量强度的化疗才能让患者真正获益，不应单纯因为年龄因素而排除使用奥沙利铂。临床医师在化疗过程中密切观察、及时处理化疗相关并发症，提高化疗耐受性、保证足疗程顺利完成，这可能是辅助化疗获益的重要前提。（本文发表于2010年03月31日“中国医学论坛报”论坛报期刊>201004013611）

陈功 翻译表 1. T、N、M的定义a原发肿瘤（T）Tx 原发肿瘤无法评价T0 无原发肿瘤证据Tis 原位癌：局限于上皮内或侵犯黏膜固有层bT1 肿瘤侵犯黏膜下层T2 肿瘤侵犯固有肌层T3 肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a 肿瘤穿透腹膜脏层T4b肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构c,d区域淋巴结（N）Nx 区域淋巴结无法评价N0 无区域淋巴结转移N1 有1-3枚区域淋巴结转移N1a 有1枚区域淋巴结转移N1b 有2-3枚区域淋巴结转移N1c 浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植（TD, tumor deposit），无区域淋巴结转移N2 有4枚以上区域淋巴结转移N2a 4-6枚区域淋巴结转移N2c 7枚及更多区域淋巴结转移远处转移（M）Mx 远处转移无法评价M0 无远处转移M1 有远处转移M1a 远处转移局限于单个器官或部位（如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结）M1b 远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移表2. 解剖分期/预后组别a期别TNMDukes*MAC*0TisN0M0－－ⅠT1N0M0AAT2N0M0AB1ⅡAT3N0M0BB2ⅡBT4aN0M0BB2ⅡCT4bN0M0BB3ⅢAT1-2N1/N1cM0CC1T1N2aM0CC1ⅢBT3-4aN1M0CC2T2-3N2aM0CC1/C2T1-2N2bM0CC1ⅢCT4aN2aM0CC2T3-4aN2bM0CC2T4bN1-2M0CC3ⅣA任何T任何NM1a－-ⅣB任何T任何NM1b--注cTNM是临床分期，pTNM是病理分期；前缀y用于接受新辅助治疗后的肿瘤分期（如ypTNM），病理学完全缓解的患者分期为ypT0N0cM0，可能类似于0期或1期。前缀r用于经治疗获得一段无瘤间期后复发的患者（rTNM）。* Dukes B期包括预后较好（T3N0M0）和预后较差（T4N0M0）两类患者，Dukes C期也同样（任何TN1M0和任何TN2M0）。MAC是改良Astler-Coller分期。a该分期系统的使用得到了位于美国伊利诺斯州芝加哥的美国癌症联合会（AJCC）的授权许可，其原始信息和主要内容来源于由Springer Science and Business Media LLC (SBM)出版社出版的《AJCC癌症分期手册》(AJCC Cancer Staging Manual)(2010年第七版)。欲了解更多信息请登陆其网站www.springer.com。对该材料任何的引用和转述均须将其原始出处归于AJCC名下。如果未从代表AJCC立场的SpringerSBM出版社处获得正式的书面授权许可，本指南中采用的该分期系统不得用于其他用途或继续传播。b Tis包括肿瘤细胞局限于腺体基底膜(上皮内)或黏膜固有层(黏膜内)，未穿过黏膜肌层到达黏膜下层。c T4的直接侵犯包括穿透浆膜侵犯其他肠段，并得到镜下诊断的证实(如盲肠癌侵犯乙状结肠)，或者，位于腹膜后或腹膜下肠管的肿瘤，穿破肠壁固有基层后直接侵犯其他的脏器或结构，例如降结肠后壁的肿瘤侵犯左肾或侧腹壁，或者中下段直肠癌侵犯前列腺、精囊腺、宫颈或阴道。d肿瘤肉眼上与其他器官或结构粘连则分期为cT4b。但是，若显微镜下该粘连处未见肿瘤存在则分期为pT3。V和L亚分期用于表明是否存在血管和淋巴管浸润，而PN则用以表示神经浸润（可以是部位特异性的）。